Le Purpura Thrombopénique Immunologique (PTI) ou idiopathique

La présence d'autoanticorps antiplaquettes qui se fixent sur la membrane plaquettaire rend compte du mécanisme immunologique du PTI.  L’anticorps altère la membrane plaquettaire et induit une «hyperdestruction» plaquettaire par les phagocytes mononucléés, en particulier spléniques [2].

CLINIQUE

On distingue 2 circonstances habituelles de diagnostic :

1/ Un syndrome hémorragique d’apparition brutale :

Le plus souvent cutanéo-muqueux :

• Purpura constitué de petechies, correspondant à des petites tâches rondes de 1 à 3 mm de diamètre, ne s’effaçant pas à la pression, prédominant aux membres inférieurs mais pouvant s’étendre sur l’abdomen, le thorax voire sur la face.

• Ecchymoses spontanées ou survenant après des traumatismes minimes

• Bulles hemorragiques de la cavité buccale

• Epistaxis volontiers bilatérales
• Ménométrorragies
• Gingivorragies spontanées ou provoquées (brossage de dents)

1. Rarement viscéral (touchant un organe) habituellement lorsque le chiffre de plaquettes est très bas (< 10x109/L) :
   • Hématurie, hémorragies digestives, hémorragies rétiniennes, hémorragies méningées et/ou cérébrales. Les hémorragies viscérales font toute la gravité de la maladie mais sont rares.
   • Le risque d’hémorragie cérébro-méningée est évalué à  1 % au moment du diagnostic.

2/ Une découverte fortuite devant une prise de sang faite en préopératoire ou dans une autre indication.

À l’interrogatoire, on notera :

• La prise récente de médicaments inducteurs de thrombopénie
• parfois un banal épisode infectieux précédant de quelques semaines la thrombopénie
• L’ancienneté de la thrombopénie en récupérant d’éventuelles numérations antérieures
• la notion d’un syndrome hémorragique spontané ou provoqué.
• la notion d’une thrombopénie familiale (thrombopénie constitutionnelle ?).

L’examen clinique d’un patient ayant un PTI est normal en dehors du syndrome hémorragique.

On note, en particulier, l’absence de fièvre ou de splénomégalie.

On recherchera les signes d’une maladie associée : lupus, infection par le VIH par exemple.

Examens biologiques à demander

1/ Les examens biologiques indispensables :

1. La numération plaquettaire :
   La thrombopénie est définie par un taux de plaquettes < 150x109/l.
2. Si le patient n’a aucune manifestation hémorragique : il faut éliminer une fausse thrombopénie liée à la présence d’agrégats en présence d’EDTA. La numération plaquettaire doit donc être    vérifiée au moindre doute sur sang capillaire non anticoagulé ou sur un tube citraté.
3. La Numération Formule Sanguine (NFS) et l’analyse du frottis sanguin sont par ailleurs normaux.
   1. Bien regarder la Numération formule sanguine :
      • Les autres lignées sont normales
      • Le taux d’hémoglobine est habituellement normal sauf en cas d’anémie par carence martiale suggérant une thrombopénie ancienne du fait d’hémorragies importantes. Il n’y a en revanche pas de macrocytose orientant vers une hémolyse associée ou une thrombopénie centrale en rapport avec un syndrome myélodysplasique
      • Rechercher un syndrome mononucléosique dans le cas d’une thrombopénie virale.
   2. L’analyse du frottis sanguin par l’hémobiologiste est indispensable à la recherche :
      • De schizocytes dont la présence en grand nombre orienterait vers une microangiopathie thrombotique ou une carence en vitamine B12
      • De cellules blastiques orientant vers une leucémie aigue
4. L’étude de l’hémostase comprenant une mesure du taux de prothrombine (TP), du temps de céphaline activée (TCA), et le dosage du fibrinogène est normale.
5. La détermination du groupe sanguin avec recherche d’agglutinines irrégulières doit être réalisée, surtout si la thrombopénie est profonde et qu’il existe un syndrome hémorragique marqué.
6. Le myélogramme
   La réalisation d’un myélogramme, le plus souvent par ponction sternale, n’est pas systématique [1, 2]. Il montre dans le PTI : une  moelle normale et riche en mégacaryocytes qui sont présents à tous les stades de maturation. Les autres lignées cellulaires sont normales, éliminant le diagnostic d’hémopathie maligne. Le myélogramme peut être réalisé sans problème même lorsque la thrombopénie est majeure.
7. Autres examens importants :
   • Les sérologies VIH avec recherche de l’antigène p24 et des hépatites B et C
   • Le dosage pondéral des immunoglobulines 
   • Recherche d’anticorps anti-nucléaires

2/ Les examens non systématiques :

• La recherche d’anticorps anti-plaquettes 
• La durée de vie des plaquettes
• La recherche d’une dysthyroïdie : TSHus
• La biopsie médullaire
• Les sérologies EBV, CMV, rubéole, Parvovirus B19
• Test de Coombs direct
• Recherche d’anticorps anti-phospholipides: anticorps anti-cardiolipides, anticoagulant circulant de type lupique
• Le volume plaquettaire

3/ Les examens d’intérêt discuté ou de recherche :

Certains examens pourraient en théorie être utiles au diagnostic de PTI mais ils n’ont pas cependant été suffisamment évalués.

• Dosage de la thrombopoiëtine (TPO),
• Le compte des plaquettes réticulées

Comment faire le diagnostic de PTI ?

1/ le PTI est un diagnostic d’élimination.

2/ Il faut éliminer tous les diagnostics différentiels de thrombopénie :

3/ Au terme des examens ci-dessus et sur les données de l’examen clinique, on pourra classer la thrombopénie dans la plupart des cas (voir tableau ci-dessous). Dans les cas difficiles, un test thérapeutique par corticoïdes et/ou IgIV peut permettre de trancher.

* IHC : Insuffisance Hépato cellulaire

EVOLUTION DU PTI

Deux formes de PTI : aigu et chronique :

Le PTI aigu

Très fréquent chez l’enfant (80 % des cas), il se déclare le plus souvent quelques jours à quelques semaines après une infection virale accompagnée d’un exanthème ou d’une infection des voies respiratoires supérieures (exceptionnellement après une vaccination).

La thrombopénie peut être sévère et s’accompagner d’un syndrome hémorragique préoccupant pendant quelques semaines. Le risque de décès par hémorragie mortelle est inférieur à 1 %. La guérison spontanée s’observe en règle en 2 à 6 semaines, exceptionnellement en plus de 6 mois.

Le PTI chronique

Il est défini par une évolution de la thrombopénie supérieure à 6 mois ; la probabilité de guérison au delà de ce délai devient très faible (moins de 5 %). Il s’observe surtout chez l’adulte (70% des cas). Le syndrome hémorragique inaugural est souvent modéré ou plus rarement important et de début très brutal. Il peut également s’agir de la découverte fortuite d’une thrombopénie parfois profonde lors d’un examen systématique. 

PTI chronique réfractaire

Le PTI chronique est dit «réfractaire» (<30.000 plaquettes/mm3) s’il est résistant aux différents traitements, en particulier à la splénectomie. C'est dans ces rares cas (moins de 10 % des patients) qu'il existe une surmortalité par rapport à la population générale. Une intensification thérapeutique, et en particulier le recours à des traitements immunosuppresseurs, peut alors être justifiée.

TRAITEMENT

La stratégie thérapeutique — choix des traitements et rapidité d’institution — sera adaptée à la gravité du syndrome hémorragique et/ou à la profondeur de la thrombopénie ainsi qu’au terrain (âge, sexe, pathologies associées…).

Les objectifs du traitement varient selon le stade de la maladie.

A la phase aiguë :

On ne traite les patients qu’en dessous de 30.000 plaquettes/mm3 (seuil plus haut si patients âgés, AVK, aspirine, chirurgie).

L’objectif est de faire remonter le plus rapidement possible le chiffre de plaquettes afin de mettre le patient à l’abri d’une complication hémorragique en espérant une guérison au cours des 6 premiers mois d’évolution. A ce stade, le traitement repose surtout sur les corticoïdes et/ou les Immunoglobulines Intraveineuses (IgIV)dont les indications respectives sont conditionnées par l’intensité du syndrome hémorragique (voir score hémorragique) et la notion d’une réponse préalable à l’un ou l’autre de ces 2 traitements.

Les transfusions de plaquettes ne sont indiquées que dans les exceptionnelles formes avec mise en jeu du pronostic vital ou fonctionnel car les plaquettes transfusées sont quasi immédiatement détruites par l’autoanticorps antiplaquette.

Les corticoïdes peuvent être administrés per os à la dose de 1 mg/kg/j, ou à forte dose soit per os sous la forme de dexaméthasone à la dose de 40 mg/j pendant 4 jours soit par voie veineuse (Bolus de Solumédrol®) à la dose de 15 mg/kg sans dépasser 1 g pendant 3 jours suivi d’une corticothérapie per os. Il n’y a pas lieu de prolonger la corticothérapie au delà de 3 à 6 semaines car il est démontré qu’elle n’influence pas l’histoire naturelle du PTI.

Les IgIV sont le traitement de référence dans les formes les plus sévères [3-5]. Il est démontré que l’administration simultanée de prednisone par voie orale pendant 21 jours au décours de l’administration d’IgIV prolonge de manière significative la durée de la réponse[4].

Les immunoglobulines polyclonales anti-D pourraient constituer une alternative aux IgIV mais sont actuellement difficilement disponibles en France.

Lorsque le PTI a une évolution chronique

Le PTI chronique est défini par une  durée d’évolution > 6 mois.  Au delà de ce délai, il est en effet bien démontré que la probabilité de guérison spontanée est très faible. Le but du traitement est ici d’obtenir une augmentation durable du nombre de plaquettes au minimum au delà d’un seuil de 30 à 50 x 10⁹/l. 

La splénectomie est le traitement de référence car le plus efficace du PTI chronique (environ 70 % de guérison).  La disulone[6] ou le danatrol[7] sont utilisés dans l’attente de la splénectomie ou en cas d’échec de cette dernière.  Les anti-CD20 sont proposés en cas d’échec de la splénectomie [8] avec des résultats préliminaires très encourageants.

Les anti-CD20 pourraient être une alternative à la splénectomie avec un taux de succès attendu de 40% à 1 an.

Les immunosuppresseurs sont réservés aux rares formes chroniques réfractaires à la splénectomie (voir PTI chronique et stratégie des traitements). On retiendra principalement :

La vincristine, la vinblastine, l’azathioprine, le cyclophosphamide, la cyclosporine, ou plus récemment le mycophénolate mofetil[9, 10]. L’association d’immunosuppresseurs voire l’autogreffe de moelle osseuse [11] ont enfin été proposées dans les exceptionnelles formes graves résistant à tous les autres traitements. Aucune donnée ne permet cependant d’affirmer l’efficacité de ces différentes thérapeutiques pour lesquelles aucune étude contrôlée n’est disponible. Il faut également souligner que ces traitements peuvent entraîner des effets secondaires graves. Ils doivent donc être réservés aux formes graves de PTI définies par un chiffre de plaquettes < 30X109/L associé à un syndrome hémorragique.

Une nouvelle voie thérapeutique pourrait être représentée par les agonistes des récepteurs de la thrombopoiëtine (TPO). Plusieurs molécules sont actuellement en développement. Les résultats préliminaires suggèrent que ces traitements seraient actifs chez plus de 80% des patients atteints de PTI chronique [12]. Ils n’ont cependant qu’un effet purement suspensif et des interrogations subsistent quant à leur innocuité en cas d’utilisation prolongée.

A tous les stades de la maladie, la prévention des accidents hémorragiques sera systématique :

• Proscrire les médicaments interférant avec les processus de l’hémostase primaire, tous gestes à risque hémorragique non indispensables
• Eviter les sports violents et les activités professionnelles à risque de traumatisme

REFERENCES

1. Cines DB, Blanchette VS: Immune thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 2002; 346(13): 995-1008.
2. Cooper N, Bussel J: The pathogenesis of immune thrombocytopaenic purpura. Br J Haematol 2006; 133(4): 364-74.
3. Blanchette V, Imbach P, Andrew M, et al.: Randomised trial of intravenous immunoglobulin G, intravenous anti-D, and oral prednisone in childhood acute immune thrombocytopenic purpura. Lancet 1994; 344(8924): 703-7.
4. Godeau B, Chevret S, Varet B, et al.: Intravenous immunoglobulin or high-dose methylprednisolone, with or without oral prednisone, for adults with untreated severe autoimmune thrombocytopenic purpura: a randomised, multicentre trial. Lancet 2002; 359(9300): 23-9.
5. Imbach P, Wagner HP, Berchtold W, et al.: Intravenous immunoglobulin versus oral corticosteroids in acute immune thrombocytopenic purpura in childhood. Lancet 1985; 2(8453): 464-8.
6. Godeau B, Durand JM, Roudot-Thoraval F, et al.: Dapsone for chronic autoimmune thrombocytopenic purpura: a report of 66 cases. Br J Haematol 1997; 97(2): 336-9.
7. Andres E, Zimmer J, Noel E, Kaltenbach G, Koumarianou A, Maloisel F: Idiopathic thrombocytopenic purpura: a retrospective analysis in 139 patients of the influence of age on the response to corticosteroids, splenectomy and danazol. Drugs Aging 2003; 20(11): 841-6.
8. Stasi R, Pagano A, Stipa E, Amadori S: Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody treatment for adults with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood 2001; 98(4): 952-7.
9. Kotb R, Pinganaud C, Trichet C, et al.: Efficacy of mycophenolate mofetil in adult refractory auto-immune cytopenias: a single center preliminary study. Eur J Haematol 2005; 75(1): 60-4.
10. Provan D, Moss AJ, Newland AC, Bussel JB: Efficacy of mycophenolate mofetil as single-agent therapy for refractory immune thrombocytopenic purpura. Am J Hematol 2006; 81(1): 19-25.
11. Huhn RD, Fogarty PF, Nakamura R, et al.: High-dose cyclophosphamide with autologous lymphocyte-depleted peripheral blood stem cell (PBSC) support for treatment of refractory chronic autoimmune thrombocytopenia. Blood 2003; 101(1): 71-7.
12. Bussel JB, Kuter DJ, George JN, et al.: AMG 531, a thrombopoiesis-stimulating protein, for chronic ITP. N Engl J Med 2006; 355(16): 1672-81.