Les anémies hémolytiques auto-immunes (AHAI) sont définies par la survenue d’une anémie secondaire à une destruction accrue des globules rouges (érythrocytes), induite par l’action d’auto-anticorps (de type IgG ou IgM le plus souvent) dirigés contre des antigènes présents à leur surface.
Le diagnostic des AHAI diagnostic repose donc sur la triade suivante :
Anémie
Signes d’hémolyse
Mise en évidence d’auto-anticorps anti-érythrocytaires.
La mise en évidence d’auto-anticorps anti-érythrocytaires fixés à la membrane des hématies se fait par l’intermédiaire par un test à l’anti-globuline, encore appelé Test de Coombs direct). Les caractéristiques immunologiques des différents types d’AHAI sont résumées dans le tableau II.
L’AHAI est une maladie rare qui, bien qu’elle touche préférentiellement l’adulte, peut s’observer à tout âge, avec une discrète prédominance féminine (60% de femmes). Bien qu’il n’existe que très peu de données épidémiologiques, l’incidence annuelle des AHAI est estimée à environ 1 à 2 nouveaux cas pour 100 000 habitants/an.
L’AHAI est qualifiée d’idiopathique ou « primitive » lorsqu’elle est isolée et de « secondaire » lorsqu’elle est associée à une maladie auto-immune non spécifique d’organe (Lupus érythémateux disséminé par exemple) ou une hémopathie lymphoïde (Lymphomes malins non Hodgkiniens de type B essentiellement). Les formes secondaires représentent environ 50% de l’ensemble des AHAI.
Le type d’AHAI dépend également des caractéristiques immuno-chimiques des auto-anticorps en causes : ces derniers sont ainsi qualifiés de « chauds » lorsque leur optimum thermique (température à laquelle leur activité hémolytique est maximale) se situe entre 35 et 40 ºC et de « froids » lorsque leur activité hémolytique est maximale à basse température (4°C) et réversible au dessus de 35-37°C. Selon le type d’auto-anticorps en cause, on distingue ainsi les AHAI à anticorps « chauds », de loin les plus fréquentes (60 à 75% des cas) des AHAI à anticorps « froids ». Cette distinction est capitale car les modalités évolutives et thérapeutiques de ces différents types d’ AHAI différent assez nettement.
La « Maladie chronique des Agglutinines froides », une entité à part au sein des AHAI
Bien qu'habituellement classée dans les AHAI à anticorps « froids », la « maladie chronique des agglutinines froides » (MAF) se distingue des autres types d’AHAI. En effet, par opposition aux autres rares formes aigues et transitoires d’AHAI à anticorps « froids » d’origine post-infectieuse (pneumopathie à mycoplasme, infection à Cytomégalovirus…), la MAF proprement dite s’apparente le plus souvent à un syndrome lymphoprolifératif B CD20+ kappa+) d’évolution chronique, associé à la présence d’une IgM kappa monoclonale ayant une activité d’agglutinine froide. Elle ne se voit guère que chez l’adulte de plus de 50 ans, et son pronostic est plus lié à l’évolutivité de l’hémopathie lymphoïde sous-jacente qu’à l’anémie hémolytique qui ne met que très rarement en jeu le pronostic vital. Le traitement des manifestations hémolytiques se limite le plus souvent à des mesures purement symptomatiques : protection vis-à-vis du froid, supplémentation en folates ± transfusion de concentrés érythrocytaires réchauffés en cas d’anémie sévère et/ou mal tolérée. La corticothérapie et la splénectomie sont notoirement inefficaces et les immunosuppresseurs d’efficacité inconstante pour prévenir les poussées d’hémolyse. Le rituximab, anticorps monoclonal anti-CD20, peut être efficace dans environ 2/3 des cas, mais cette efficacité est le plus souvent transitoire.
Modes de révélation des AHAI
Les manifestations cliniques des AHAI à anticorps « chauds » associent à des degrés variables, des signes non spécifiques d’anémie (pâleur, tachycardie, asthénie, dyspnée d’effort…) et d’hémolyse extra-vasculaire (ictère ± urines foncées en cas d’hémolyse sévère, fébricule), voir, plus rarement, intra-vasculaire (hémoglobinurie ± insuffisance rénale). Biologiquement, il s’agit d’un anémie d’intensité très variable mais parfois très profonde, classiquement normochrome, macrocytaire et régénérative (réticulocytes ³ 120 000/mm3), avec sur le frottis sanguin la présence fréquente de micro-sphérocytes et plus rarement de schizocytes en faible nombre et/ou d’hématies nuclées. Les taux de leucocytes et de plaquettes sont en principe normaux, sauf dans le contexte particulier d’un syndrome d’Evans défini par l’association d’une anémie hémolytique et d’une thrombopénie auto-immunes ± d’une neutropénie auto-immune. Les paramètres d’hémolyse sont perturbés (LDH et bilirubine libre élevées, haptoglobine basse ou effondrée), le test de Coombs direct, positif dans 95% des cas permet, en l’absence d’autre cause d’hémolyse constitutionnelle ou acquise évidente, de confirmer le diagnostic. Bien que classiquement au cours des AHAI à anticorps « chauds », l’hémolyse soit essentiellement de type extra-vasculaire (intra-spénique), une part d’hémolyse intra-vasculaire peut y être associée. L’hémolyse de type intra-vasculaire est habituellement d’installation brutale et s’associe à une hémoglobinurie révélée par une coloration très foncée des urines (« rouge pourpre ») pouvant être interprété à tort comme une hématurie macroscopique. Outre l’hémoglobinurie et un taux d’haptoglobine effondré, il existe également une hémoglobinémie et une hémosidérinurie.
Prise en charge thérapeutique et pronostic des AHAI à auto-anticorps «chauds»
En dehors des rares cas d’AHAI secondaires à des infections (infection par l’EBV par exemple) ou encore des AHAI induites par des médicaments, habituellement résolutives en quelques semaines (£ 6 mois), l’évolution des AHAI à anticorps « chauds » est le plus souvent chronique (> 6 mois) chez l’adulte. Leur traitement repose essentiellement sur la corticothépapie, habituellement prescrite à la dose initiale de 1 à 2 mg/kg/j d’équivalent prednisone, maintenue pendant 4 à 6 semaines puis réduite ensuite, en cas de réponse initiale, de façon lentement progressive. Le taux de réponse initiale est d’environ 80% (restent 20% des patients dits corticorésistants), la durée totale habituellement préconisée de la corticothérapie est de 12 à 18 mois au moins. Environ 60% des patients initialement répondeurs sont néanmoins corticodépendants pour une dose ³ 10 mg/j d’équivalent prednisone. Chez ces patients corticorésistants ou corticodépendants le recours à une splénectomie et/ou à la mise en route d’un traitement immunosuppresseur est la règle. Quelques succès (transitoires) ont été rapportés après immunoglobulines intra-veineuses (IVIg)à fortes doses mais ce traitement, est purement suspensif et s’avère inefficace dans la majorité des cas chez l’adulte.
Le taux de succès à long terme de la splénectomieest estimé à 50-80% dans les AHAI « idiopathiques » mais aucune étude prospective d’envergure n’est disponible dans la littérature.
Concernant les immunosuppresseurs tels que le cyclophosphamide, l’azathioprine, le mycophénolate mofétilou encore la cyclosporine, leur taux d’efficacité n’est pas connu avec précision.
Le danazol, androgène de synthèse, dont l’efficacité dans les AHAI a été suggérée dans des études non contrôlées, peut également être utilisé, d’emblée ou en 2ème intention, en association à la corticothérapie dans le but de permettre une « épargne » cortisonique.
Chez des patients atteints de formes particulièrement sévères et réfractaires d’AHAI mettant en jeu le pronostic vital, des rémissions ont été rapportées après intensification thérapeutique par chimiothérapie à fortes doses suivie ou non d’autogreffe de cellules souches périphériques.
Ces dernières années, l’intérêt du rituximab (Mabthera°, Roche), anticorps monoclonal murin humanisé qui se lie de façon spécifique à l’antigène CD20, a été mise en avant dans les AHAI comme dans nombre d’autres maladies auto-immunes. Chez l’enfant, des résultats très prometteurs ont été rapportés dans 2 études ouvertes européennes (Quartier et al. 2001 et Zecca et al. 2003) avec des taux de réponse initiaux de 87 à 100% après rituximab.
Chez l’adulte, aucune série prospective et/ou de plus de 5 cas n’a été publiée à ce jour.
Dans des MAF symptomatiques, une étude sur 27 patients a montré un taux de réponse initial de l’ordre de 50% après traitement par rituximab avec néanmoins des rechutes quasi constantes au-delà de 12 mois de suivi chez les patients initialement répondeurs.
Prise en charge thérapeutique des AHAI à anticorps « chauds »
Tableau I : Classification des Anémies Hémolytiques Auto-Immunes
. AHAI à anticorps « chauds »
Idiopathiques (~ 50% des cas)
Secondaires ou associées (Hémopathies lymphoïdes, Lupus systémique…
. AHAI à anticorps « froids »
Forme chronique « idiopathique » = maladie des agglutinines froides
Forme aigue transitoire (post-infectieuse : Mycoplasme, Ebstein-Barr virus…)
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